AUDITOR
FASE IIRevisor GLP/OECD — detecta errores y no conformidades en estudios antes de enviarlos a la autoridad
ESTUDIOS ANALIZADOS
OECD408_FieldMax_GLP_2021.pdf
Toxicidad subaguda 90 días (rata)
0
CRÍTICOS
3
MAYORES
1
MENORES
2
CONFORMES
HALLAZGOS DE AUDITORÍA
in_vivo_partially_justified
El informe no documenta la matriz WoE previa al ensayo in vivo. Existían un estudio de 28 días (OECD 407) del mismo activo y una predicción QSAR de hepatotoxicidad dentro de dominio: correspondía evaluar si la extensión a 90 días era necesaria o si bastaba una estrategia secuencial. La necesidad probablemente existía —el 407 mostró efecto hepático sin NOAEL claro—, pero no está trazada.
IMPACTO REGULATORIO ESPERADO
Observación mayor probable ante ANVISA, que exige estrategia secuencial documentada. El SAG históricamente no la ha exigido para el 408, por lo que la severidad final se calibra a menor.
RECOMENDACIÓN
Documentar WoE retrospectivo citando el OECD 407 previo y la predicción QSAR. Es un anexo de dos páginas que cierra la exposición ética/3R sin repetir nada.
animal_number_deviation
El estudio usó 10 animales/sexo/grupo a la dosis alta. OECD 408 (enmienda 2018) requiere mínimo 10 animales/sexo/grupo para dosis satélite, pero EFSA recomienda 15 para dosis alta desde 2020.
RECOMENDACIÓN
Documentar justificación científica del número de animales o añadir informe de experto. No requiere repetición si el CRO justifica.
historical_control_data_outdated
Los intervalos de referencia utilizados corresponden a la colonia histórica 2015–2019 del CRO. ECHA exige datos históricos no mayores a 5 años. La colonia fue renovada en 2020.
RECOMENDACIÓN
Solicitar al CRO datos de colonia histórica 2020–2024. Si no disponibles, el valor científico del estudio se reduce significativamente.
noael_not_supported_by_data
El informe concluye NOAEL = 300 mg/kg/día pero la discusión no justifica adecuadamente por qué se descartó hepatotoxicidad leve en machos del grupo 100 mg/kg (ALT 2.1x control).
RECOMENDACIÓN
Añadir adendo al informe con análisis estadístico de los valores de ALT y revisión histopatológica de hígados afectados. Considerar ajuste de NOAEL a 100 mg/kg.